Novità per la Charcot-Marie-Tooth – Congresso AIM-ASNP 2020

Si è svolto online dal 9 al 12/12/2020 il congresso 2020 della ASNP, Associazione Sistema Nervo Periferico 2020, la società italiana di specialisti e ricercatori nell’ambito di malattie del sistema nervoso periferico come la Charcot-Marie-Tooth. L’edizione 2020 si svolta in modalità congiunta con AIM – Associazione Italiana di Miologia.

Congresso ASNP 2020

La ASNP (Associazione Sistema Nervoso Periferico) è la società scientifica che comprende i migliori ricercatori nell’ambito delle malattie del sistema nervoso periferico come la malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT).
In questo articolo vi racconteremo i contributi più interessanti dei ricercatori che vi hanno preso parte e quali sono le ultima novità nell’ambito della ricerca italiana sulla CMT, nonché a quale tra i giovani ricercatori più meritevoli abbiamo consegnato un premio per i suoi studi.

Novità sulla Diagnosi della Charcot-Marie-Tooth al Congresso ASNP 2020

I bambini con malattia di Charcot-Marie-Tooth: Caratterizzazione fenotipica e genetica

La Dott.ssa Federica Rachele Danti, premiata da Amiche per la Vita in seno al congresso, ha presentato i risultati di un’indagine su 300 piccoli pazienti in trattamento presso l’Istituto Neurologico Carlo Besta.

Tra le varie forme di CMT, quella demielinizzante era il sottotipo più frequente (CMT1) (63%), seguito da quelli assonali o intermedi (24%); le forme motorie pure (HMN) e sensoriali (HSN) rappresentavano circa il 10% dei pazienti. Una diagnosi definitiva è stata ottenuta nell’80% dei pazienti con CMT1, nel 60% con CMT2, nel 30% con HMN. La CMT1A rappresenta il sottotipo più frequente (46% del totale, 74% delle forme demielinizzanti). Gli altri difetti genetici erano in gran parte più rari, con mutazioni nei geni MPZ, MFN2, GDAP1 e GJB1 che rappresentavano il 5% dei pazienti ciascuno e mutazioni in altri geni rilevati in pochi o singoli casi.
L’età mediana di insorgenza dei sintomi era di 7 anni nei pazienti con CMT1A. Negli altri sottotipi, l’età dei primi sintomi era inferiore a 6 anni nel 70% e inferiore a 2 anni nel 30% dei pazienti.
Caratteristiche cliniche peculiari hanno fornito indizi utili per affrontare test genetici mirati, come esordio molto precoce (PMP22, MPZ, EGR2), coinvolgimento dei nervi cranici (GDAP1, TRIM2), ritardo mentale (MCM3AP), neuromiotonia (HINT1), scoliosi ad esordio precoce (GHMBP2, SH3TC2).

Lo stato dell’arte della CMT al Congresso ASNP 2020

Malattia di Charcot-Marie-Tooth e gravidanza: i dati dal Registro Nazionale CMT italiano

La Rete clinici italiana ha presentato i risultati di un’indagine conoscitiva sugli effetti della gravidanza nella CMT svolta nell’ambito del Progetto Registro CMT Italiano. Sebbene siano stati segnalati un aumento del tasso di complicanze della gravidanza e un peggioramento occasionale della Charcot-Marie-Tooth (CMT) durante la gravidanza, non esistono a oggi ampi studi sistematici.
Attraverso un questionario online ad hoc, gli autori hanno studiato il decorso della gravidanza e della neuropatia in donne con CMT aderenti al Registro Italiano CMT. I controlli sono stati reclutati tra amici e parenti sani e i dati sono stati confrontati con la popolazione italiana (o altro riferimento).
I dati sono stati raccolti da 193 gravidanze da 86 donne CMT (di età compresa tra 20 e 73 anni), con 157 parti (81,4%) dopo una media di 38,6 settimane gestazionali. Nelle donne con CMT non sono state riscontrate differenze con i controlli (n = 24) e la popolazione di riferimento per: aborti spontanei (11,4%), cesarei programmati (21%) e di emergenza (13,3%). E’ stata tuttavia riscontrata una frequenza significativamente più alta di presentazioni fetali anormali (8,4%, p = 0,02) e parti pretermine (20,3%, p <0,01; la maggior parte comunque nell’intervallo 34-36 settimane) rispetto alle popolazioni di riferimento. Escludendo i gemelli, il peso del neonato <2,5 kg (7,3%) non differiva dalla popolazione di riferimento. Il tasso di sanguinamento postpartum nei pazienti con CMT (n = 3, 2,1%) era simile a quello della popolazione generale (2,4%). Lo stato di progressione della CMT è peggiorato durante 18/193 gravidanze (9,3%), senza recupero in 16 di loro, con valori simili in CMT1A e sottotipi non CMT1A.
In conclusione, è stato osservato un tasso leggermente più alto di presentazioni anormali e parti pretermine nella CMT, ma l’esito della gravidanza, il peso e la salute del neonato erano simili alle popolazioni di riferimento. Il peggioramento della CMT non è infrequente e si verifica non solo nella CMT1A. Le donne in gravidanza CMT devono essere monitorate con particolare attenzione.

Nuovi approcci al trattamento della Charcot-Marie-Tooth

Tarare l’intervento riabilitativo sulla base della condizione dei pazienti

Grazie a una classificazione dei sintomi sulla base di diversi parametri in un gruppo di 41 pazienti con CMT1A, Stefano Tozza e l’equipe del Prof. Manganelli hanno evidenziato l’impatto dei diversi sintomi sulla qualità della vita nei pazienti con CMT1A e se i sintomi cambiano durante il decorso della malattia. In particolare, si sono concentrati su debolezza degli arti inferiori, debolezza degli arti superiori, deformità scheletriche, sintomi sensoriali e disturbi dell’equilibrio.
Dai risultati è emerso che la categoria di sintomi con il maggiore impatto sulla qualità di vita dei pazienti era la debolezza degli arti inferiori, seguita dai disturbi di equilibrio, deformità scheletriche, disturbi sensitivi e, infine, debolezza degli arti superiori. Suddividendo per età mediana dei partecipanti (52 anni), è stato riscontrato un cambiamento significativo tra i due gruppi: i pazienti più giovani hanno classificato la debolezza agli arti inferiori e, a seguire, le deformità scheletriche come sintomi più impattanti, mentre nei pazienti più anziani era l’equilibrio il problema principalmente riferito.
Pertanto, questa stratificazione dei pazienti potrebbe aiutare il clinico nel tentativo di migliorare la qualità di vita del paziente, suggerendo esercizi di rinforzo degli arti inferiori e chirurgia del piede nei soggetti più giovani e, soprattutto, esercizi di equilibrio negli anziani.

Un nuovo approccio combinato come potenziale strategia terapeutica per la CMT2A

La dott.ssa Roberta De Gioia della Fondazione IRCCS Ca ‘Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano ha presentato un nuovo approccio su modelli in vivo (cellule) e in vitro (animali da laboratorio) al trattamento della Charcot-Marie-Tooth di tipo 2A (CMT2A). Le mutazioni nel gene MFN2 (Mitofusin2) alla base di questa forma di CMT MFN2 sembrano indurre la malattia con un meccanismo dominante negativo, in cui l’espressione della proteina “sana” è regolata negativamente dalla proteina mutante. La terapia genica per malattie ereditarie dominanti tramite interferenza con RNA (RNAi) inibisce selettivamente l’espressione dell’allele mutante, che produce una proteina tossica. Poiché questo trattamento può anche ridurre eccessivamente l’espressione dell’allele sano, il ripristino dell’allele sano, combinato con il silenziamento dell’allele mutante, potrebbe aumentare gli effetti terapeutici. Nello studio presentato, la De Gioia e i colleghi propongono per la prima volta questa strategia combinata come possibile approccio terapeutico per la CMT2A. In particolare, hanno dimostrato l’effettivo silenziamento dell’MFN2 endogeno (alleli MFN2 mutante e wild-type) e la sua sostituzione con una copia esogena del gene MFN2 wild-type in CMT2A cellule staminali umane, che si traduce in un miglioramento nella distribuzione e funzione mitocondriale, oltre ai parametri apoptotici e autofagici.
In futuro, testeranno il silenziamento dell’MFN2 mutante con e senza il ripristino dell’MFN2 wild-type in modelli di malattia in vitro e in vivo, identificando la strategia ottimale per la traduzione in studi clinici.

Sfide nel trattamento della CMT: vediamo la luce del giorno?

Il dott. Davide Pareyson ha, infine, fatto il punto della situazione sullo stato di avanzamento degli studi clinici e gli approcci al trattamento della malattia di Charcot-Marie-Tooth. La ripetizione della fase III trial clinico del candidato PXT3003 è prevista nel 2021. Siamo ancora in attesa dei risultati del trial di fase II dell’Ulipristal Acetato, un anti-progesteronico che sembrerebbe in grado di inibire l’espressione della PMP22, proteina la cui sovraproduzione è causa della CMT di tipo 1A. E’ previsto l’avvio di uno studio di terapia genica con Neurotrophin 3, mediante iniezione intramuscolo del vettore virale; tale approccio si è dimostrato efficace nel promuovere la rigenerazione dei neuroni in modelli animali di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A.

La ricerca si muove anche nel campo della terapia genica/silenziamento genico, con allo studio diversi approcci (Oligonucleotidi Antisenso (ASO), siRNA, CrispR-Cas9, adenovettori) che risultano efficaci in modelli animali. Anche gli studi sulla Neuregulin-1 III mostrano risultati incoraggianti in un modello animale di CMT1A: se somministrata precocemente, questa molecola contiene il danno assonale durante lo sviluppo dell’animale. Risultati promettenti anche dagli studi sull’attivazione di TACE mediata da Niacina (CMT4B, HNPP) e Sephin-1 (CMT1A/1B). Ha, infine, ricordato come esistano buone prospettive terapeutiche per alcune forme di CMT legate al gene SORD.

Il premio giovani ricercatori al Congresso ASNP 2020

In seno al Congresso ASNP 2020, abbiamo avuto il piacere conferire alla Dott.ssa Valeria Prada un premio nell’ambito del Congresso congiunto AIM ASNP per le sue ricerche nell’ambito della validazione di strumenti utili a misurare la funzionalità della mano nella Charcot-Marie-Tooth, fondamentali per futuri studi clinici. Ad oggi, infatti, non esiste uno strumento universalmente riconosciuto e sensibile per valutare la funzionalità e la progressione della malattia nell’arto superiore, che viene anch’esso interessato dalla malattia. L’articolo le è valso una pubblicazione su una rivista internazionale.

Il sistema Hand Test System (HTS) usato nello studio è un guanto indossabile che registra tutti i movimenti della mano e delle dita.